Outcomes and Costs in Patients with Immune Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Receiving Front-Line Versus Delayed Caplacizumab: A US Hospital Database Study.

European real-world data indicate that front-line treatment with caplacizumab is associated with improved clinical outcomes compared with delayed caplacizumab treatment. The objective of the study was to describe the characteristics, treatment patterns, and outcomes in hospitalized patients with an immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura (iTTP) episode treated with front-line versus delayed caplacizumab in the US. This retrospective cohort analysis of a US hospital database included adult patients (≥18 years) with an acute iTTP episode (a diagnosis of thrombotic microangiopathy and ≥1 therapeutic plasma exchange [TPE] procedure) from January 21, 2019, to February 28, 2021. Unadjusted baseline characteristics, treatment patterns, healthcare resource utilization, and costs were compared between patients who received front-line versus delayed (<2 vs ≥2 days after TPE initiation) caplacizumab treatment. Out of 39 patients, 16 (41.0%) received front-line and 23 (59.0%) received delayed treatment with caplacizumab. Baseline characteristics and symptoms were similar between the two groups. Patients who received front-line caplacizumab treatment had significantly fewer TPE administrations (median: 5.0 vs 12.0); and a significantly shorter hospital stay (median: 9.0 days vs 16.0 days) than patients receiving delayed caplacizumab therapy. Both of these were significantly lower in comparison of means (t-test P < .01). Median inpatient costs (inclusive of caplacizumab costs) were 54% higher in the delayed treated patients than in the front-line treated patients (median: $112 711 vs $73 318). TPE-specific cost was lower in the front-line treated cohort (median: $6 989 vs $10 917). In conclusion, front-line treatment with caplacizumab had shorter hospitalizations, lower healthcare resource utilization, and lower costs than delayed caplacizumab treatment after TPE therapy.

Assessment of circulating blood lymphocytes in adult patients on rituximab to treat immune thrombocytopenia: Circulating number of NK cells is associated with the response at 6 months.

Immune thrombocytopenia (ITP) is defined by a low platelet count that can trigger potentially life-threatening haemorrhages. Three-quarters of adult patients exhibit persistent or chronic disease and require second-line treatments. Among these, rituximab, an anti-CD20 antibody, has yielded valuable results, with global responses in 60% of patients at 6 months and complete responses in 30% at 5 years. Factors predictive of response to ITP therapy would help physicians choose optimal treatments. We retrospectively analysed clinical courses, biological markers and blood lymphocyte subset numbers of 72 patients on rituximab to treat persistent/chronic ITP followed-up in our department between 2007 and 2021, divided into three groups according to the platelet count at 6 months: complete, partial or no response. Among all studied parameters, a low number of CD3- CD16+ CD56+ circulating NK cells was associated with the complete response to rituximab. We also found that, after rituximab therapy, complete responders exhibited increased NK and decreased activated CD8+ T cell percentages. These results emphasize that the role played by NK cells in ITP remains incompletely known but that factors predictive of response to rituximab can be easily derived using blood lymphocyte subset data.

Cost-effectiveness of second-line therapies in adults with chronic immune thrombocytopenia.

Major options for second-line therapy in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP) include splenectomy, rituximab, and thrombopoietin receptor agonists (TRAs). The American Society of Hematology guidelines recommend rituximab over splenectomy, TRAs over rituximab, and splenectomy or TRAs while noting a lack of evidence on the cost-effectiveness of these therapies. Using prospective, observational, and meta-analytic data, we performed the first cost-effectiveness analysis of second-line therapies in chronic ITP, from the perspective of the U.S. health system. Over a 20-year time-horizon, our six-strategy Markov model shows that a strategy incorporating early splenectomy, an approach at odds with current guidelines and clinical practice, is the cost-effective strategy. All four strategies utilizing TRAs in the first or second position cost over $1 million per quality-adjusted life-year, as compared to strategies involving early use of splenectomy and rituximab. In a probabilistic sensitivity analysis, early use of splenectomy and rituximab in either order was favored in 100% of 10 000 iterations. The annual cost of TRAs would have to decrease over 80% to begin to become cost-effective in any early TRA strategy. Our data indicate that effectiveness of early TRA and late TRA strategies is similar with the cost significantly greater with early TRA strategies. Contrary to current practice trends and guidelines, early use of splenectomy and rituximab, rather than TRAs, constitutes cost-effective treatment in adults with chronic ITP.

Eltrombopag para purpura trombocitopénica inmune / Eltrombopag for immune thrombocytopenic purpura

DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA DE SALUD PURPURA TROMBOCITOPÉNICA INMUNE: La trombocitopenia inmune primaria o púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) es una condición autoinmune usualmente benigna caracterizada por el aumento de la destrucción plaquetaria y la subóptima producción plaquetaria. Está definida como la presencia de plaquetas disminuidas y ausencia de otras causas de trombocitopenia. Esta condición se considera poco frecuente con una incidencia estimada anual entre 50-100 casos por millón de personas a nivel mundial (5 -10 x 100,000). Las manifestaciones clínicas de la PTI son variables, y puede ir desde casos asintomáticos, hasta sangrado de las mucosas, o incluso hemorragias desde cualquier sitio corporal. Para llegar al diagnóstico de PTI se debe cumplir los siguientes criterios: Trombocitopenia (recuento plaquetario menor a 100 x 109/L); ausencia de enfermedad infecciosa aguda concomitante (mononucleosis, hepatitis, etc.); y ausencia de patología sistémica de base (lupus eritematoso sistémico, síndrome de inmunodeficiencia adquirido, linfoma, entre otras). En caso de que la PTI se asocie a alguna patología reconocible será secundaria a dicha enfermedad (5, 6). Nueve por ciento de los pacientes adultos puede tener una remisión espontánea (por lo general en los primeros 3-6 meses tras el diagnostico) y entre un 3 - 15% desarrollará una enfermedad autoinmune sistémica en los siguientes años. El riesgo de hemorragia se encuentra asociado a recuentos de plaquetas inferiores a 30 x 109/I y es mayor en pacientes de edad avanzada. El objetivo del tratamiento es inducir el aumento plaquetario y reducir el riesgo de sangrado. Son plausibles de tratamiento aquellos pacientes con recuentos plaquetários ¬¬¬¬ menor ou igual a 30 x 109/L. TRATAMIENTO ACTUAL/ COMPARADOR: El comparador es considerado como el procedimiento con mayor probabilidad de ser reemplazado en la práctica clínica de la intervención solicitada Eltrombopag, para lo cual el comparador actual son los mejores cuidados de soporte en tercera línea. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas Pubmed: (Criterios de búsqueda y términos MeSH) Se filtró la búsqueda a Estudios Clínicos fase III, controlados randomizados, Revisiones Sistemáticas, Metaanálisis, Guías de Práctica Clínica, además se limitó la búsqueda estudios en humanos. También se realizó búsqueda manual en otras bases de datos bibliográficas (Cochrane, NIH, TRIP DATABASE), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnología sanitaria, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. CONCLUSIONES: Eficacia: Eltrombopag ha demostrado ser eficaz incrementando los recuentos de plaquetas en pacientes diagnosticados de PTI refractarios a otros tratamientos tanto en los estudios pivótales como en estudios de extensión, pero este resultado se ha estudiado frente a placebo y aun no existen estudios que lo comparen frente a otros tratamientos activos. Además, Ninguno de los estudios incluyó la supervivencia general, por tanto, no es posible confirmar si los agonistas de receptores de TPO ayudan a prolongar la vida. El efecto de Eltrombopag sobre la incidencia de sangrado no está claro. Se ha estudiado de cómo una variable secundaria y de forma ambigua ya que no se ha estimado según la gravedad del sangrado. Por lo anterior Eltrombopag solo se recomienda como una opción para el tratamiento de la trombocitopenia idiopática crónica en adultos si la condición es refractaria a los tratamientos activos y terapias de rescate y se tiene enfermedad severa con un alto riesgo de sangrado que necesita frecuentes terapias de rescate. Seguridad: En cuanto a la seguridad, el tratamiento con Eltrombopag no presentó diferencias significativas en la frecuencia de eventos adversos severos y totales, incluso con una ligera ventaja respecto a placebo por lo que se considera con un perfil de seguridad aceptable. Los resultados de calidad de vida no fueron concordantes entre los estudios Conveniencia: Eltrombopag posee mejor adecuación dada su administración por vía oral, pero presenta potenciales interacciones con otros fármacos de uso habitual. Respecto al manejo, la fase inicial de ajuste de dosis requiere un estrecho seguimiento de los pacientes, para aumento o disminución de esta respecto a la respuesta plaquetaria. Costo: El tratamiento con Eltrombopag presenta un importante impacto económico para el hospital por lo que se deberían seleccionar los pacientes que más se beneficiarían del tratamiento.

Inmunoglobulina humana para el tratamiento de púrpura trombocitopénica inmune aguda con sangrado crítico / Human immunoglobulin for the treatment of acute immune thrombocytopenic purpura with critical bleeding

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Seguro Integral de Salud; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: pacientes con diagnóstico de PTI aguda con sangrado crítico; I: IVIg; C: corticosteroides o Ig anti-D: O: respuesta al tratamiento, recuento de plaquetas, eventos adversos. a. Cuadro clínico: La PTI es una enfermedad mediada por autoanticuerpos que generan destrucción plaquetaria periférica acelerada y una producción deficiente en la médula ósea. A nivel mundial, se estima una incidencia anual de 1,9 a 6,4 casos por cada 100 000 habitantes en niños, y 3,3 casos por cada 100 000 habitantes en adultos. En Perú no se dispone de información epidemiológica. Los tratamientos de primera línea disponibles incluyen corticosteroides, IVIg e Ig anti-D. Los corticosteroides suelen preferirse, a menos que exista una contraindicación para su uso o se requiera de un aumento rápido en el recuento de plaquetas, como en el caso de hemorragias severas. IVIg e Ig anti-D producen un incremento más rápido del recuento de plaquetas que los corticosteroides, pero generalmente transitorio. La Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado ocho productos conteniendo IVIg, y un producto conteniendo Ig anti-D. En el Perú, la IVIg cuenta con ocho registros sanitarios vigentes, mientras que la Ig anti-D cuenta con dos registros sanitarios vigente. b. Tecnología sanitária: IVIg es una solución estéril de anticuerpos polivalentes concentrados (aproximadamente 95% IgG). Su mecanismo inmunodulador se produciría por alteración en la función de los receptores en los leucocitos y células endoteliales, activación del complemento y producción de citocinas. La dosis estándar es de 2 g/kg distribuida entre dos y cinco días. IVIg incrementa las cifras de plaquetas en 1-3 días en el 80% de pacientes. Sin embargo, sus efectos son transitorios, con reducciones de plaquetas a cifras iniciales a las 3-4 semanas. Los eventos adversos suelen ser leves y poco frecuentes. Sin embargo, se han notificado algunos eventos adversos graves, como anafilaxia, trombosis o insuficiencia renal. La FDA ha aprobado ocho productos conteniendo IVIg para PTI. En Perú, cuenta con ocho registros sanitarios vigentes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de IVIg para el tratamiento de púrpura trombocitopénica inmune aguda con sangrado crítico. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA), ensayos clínicos aleatorizados (ECA), guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y evaluaciones económicas de América Latina. La calidad de la evidencia identificada se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de revisiones sistemáticas, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para metodológico de las GPC. RESULTADOS: Respuesta al tratamento: En niños, a las 24 horas no se observó diferencias entre IVIg, prednisona, metilprednisolona e Ig anti-D en la probabilidad de alcanzar un recuento de plaquetas >20 x 109 y ausencia de sangrado. A las 48 horas, metilprednisolona 30 mg/kg mostró menor probabilidad de alcanzar respuesta al tratamiento comparado con IVIg 2 g/kg (RR: 0,72; IC 95%: 0,52 a 0,99). A las 72 horas, prednisona 2 mg/kg reportó menor probabilidad de respuesta al tratamiento (RR: 0,04; IC 95 %: 0,0 a 0,68). A los 7 días, prednisona 2 mg/kg tuvo menor probabilidad de alcanzar respuesta al tratamiento, comparado con IVIg 2 g/kg (RR: 0,23; IC 95 %: 0,08 a 0,67). En niños con PTI aguda, se observó mayor probabilidad de alcanzar respuesta plaquetaria a las 72 horas con IVIg comparado con Ig anti-D, en el punto de corte de plaquetas >20 x 109 (RR: 0.85; IC 95%: 0.77 a 0.94), y >50 x 109 (RR: 0.65; IC 95%: 0.53 a 0.81). En gestantes, no se observó diferencias significativas entre IVIg y corticosteroides, en la respuesta al tratamiento (IVIg: 38% vs corticosteroides: 39%; p=0.85), ni en el recuento de plaquetas alcanzado al momento del parto (IVIg: 68.7 ± 1.8 x 109 vs corticosteroides: 77.3 ± 1.6 x 109 ; p=0.71). RESULTADOS: Respuesta al tratamento: En niños, a las 24 horas no se observó diferencias entre IVIg, prednisona, metilprednisolona e Ig anti-D en la probabilidad de alcanzar un recuento de plaquetas >20 x 109 y ausencia de sangrado. A las 48 horas, metilprednisolona 30 mg/kg mostró menor probabilidad de alcanzar respuesta al tratamiento comparado con IVIg 2 g/kg (RR: 0,72; IC 95%: 0,52 a 0,99). A las 72 horas, prednisona 2 mg/kg reportó menor probabilidad de respuesta al tratamiento (RR: 0,04; IC 95 %: 0,0 a 0,68). A los 7 días, prednisona 2 mg/kg tuvo menor probabilidad de alcanzar respuesta al tratamiento, comparado con IVIg 2 g/kg (RR: 0,23; IC 95 %: 0,08 a 0,67). En niños con PTI aguda, se observó mayor probabilidad de alcanzar respuesta plaquetaria a las 72 horas con IVIg comparado con Ig anti-D, en el punto de corte de plaquetas >20 x 109 (RR: 0.85; IC 95%: 0.77 a 0.94), y >50 x 109 (RR: 0.65; IC 95%: 0.53 a 0.81). En gestantes, no se observó diferencias significativas entre IVIg y corticosteroides, en la respuesta al tratamiento (IVIg: 38% vs corticosteroides: 39%; p=0.85), ni en el recuento de plaquetas alcanzado al momento del parto (IVIg: 68.7 ± 1.8 x 109 vs corticosteroides: 77.3 ± 1.6 x 109 ; p=0.71). Recuento de plaquetas: En niños, a las 24 horas, no se observó diferencias entre IVIg 2 g/kg e Ig anti-D en dosis de 50 y 75 µg/kg e IVIg 0.8 g/kg. A las 48 horas, Ig anti-D 75 µg/kg mostró menor recuento de plaquetas comparado con IVIg 2 g/kg. Tras un mes de tratamiento, Ig anti-D produjo menor recuento de plaquetas comparado con IVIg 2 g/kg, tanto en dosis de 50 µg/kg (DM: -82,03; IC 95%: -102,60 a -61,46), como en dosis de 75 µg/kg (DM: -78,77; IC 95%: -97,80 a -59,74). No se observó diferencias entre IVIg 2.5 g/kg, metilprednisolona 30 mg/kg y 50 mg/kg, comparado con IVIg 2 g/kg. CONCLUSIONES: En niños, IVIg produjo similar respuesta al tratamiento que prednisona, metilprednisolona e Ig anti-D a las 24 horas. En otros puntos de tiempo todas las opciones fueron comparables, a excepción de metilprednisolona que se asoció con menor respuesta a las 48 horas, y prednisona que se asoció con menor respuesta a las 72 horas y 7 días. En niños con PTI aguda, IVIg aumentó la probabilidad de alcanzar niveles plaquetarios >20 y >50 x 109 /L a las 72 horas, comparado con Ig anti-D. El uso de IVIg se asoció con menores eventos adversos comparado con el uso de corticoides e Ig anti-D. En gestantes, no se observó diferencias entre IVIg y corticosteroides sobre la respuesta al tratamiento y el recuento de plaquetas alcanzado al momento del parto. No se observó diferencias en relación a hemorragias maternas, necesidad de transfusión, muerte fetal, parto pretérmino, tamaño del niño para la edad gestacional o puntaje APGAR. La ETS de CADTH (Canadá) concluye que el impacto clínico del uso de IVIg es incierto, mientras no se disponga de un número mayor de ensayos clínicos aleatorizados adecuados. Las dos GPC, elaboradas en Estados Unidos y México recomiendan el uso de corticosteroides como terapia estándar de primera línea, limitando el uso de IVIg a situaciones en las que se requiera de un incremento rápido de plaquetas. Las RS incluidas presentaron un nivel de confianza medio y bajo. Las GPC incluidas mostraron un puntaje entre 69,6% y 67,9% en el rigor metodológico.

Thrombopoietin receptor agonist discontinuation rates and reasons among patients with immune thrombocytopenia: a study of administrative claims linked with medical chart review.

Administrative claims provide a rich data source for retrospective studies of real-world clinical practice, yet some important data may be inconsistent or unavailable. This study explored factors influencing discontinuation of thrombopoietin receptor agonists (TPO-RAs) among patients with immune thrombocytopenia (ITP), by adding medical chart abstraction for additional details. Adult (≥ 18 years) patients with continuous commercial or Medicare Advantage with Part D health insurance coverage were included. Inclusion criteria were ≥ 1 claim for eltrombopag or romiplostim and ≥ 2 diagnoses of ITP between December 31, 2017, and January 1, 2020. Providers were asked to provide access to medical charts for abstraction. The analyses included only patients who discontinued TPO-RA and described patient characteristics, treatment patterns, platelet values, and reasons for discontinuation. Among 207 ITP patients treated with a TPO-RA, 137 (66%) discontinued treatment during the observation period. The mean TPO-RA treatment duration was 185 days. Mean platelet count at the time of discontinuation was 197 × 109/L. The most common reason for discontinuation was improvement of the patient's condition (42%). Other reasons included worsening of ITP/lack of response (12%), adverse events (12%), and cost-related or social reasons (23%). No reason was reported for 10%. Notably 26% of patients who discontinued remained off all ITP therapy for the remainder of the study, with a mean treatment-free period of 262 days. These results emphasize that some patients with ITP are able to discontinue TPO-RA therapy and achieve durable treatment-free periods.

Cost-effectiveness of eltrombopag vs intravenous immunoglobulin for the perioperative management of immune thrombocytopenia.

Eltrombopag has been shown to be noninferior to intravenous immunoglobulin (IVIG) for improving perioperative platelet counts in patients with immune thrombocytopenia (ITP) in a randomized trial; thus, cost is an important factor for treatment and policy decisions. We used patient-level data from the trial to conduct a cost-effectiveness analysis comparing perioperative eltrombopag 50 mg daily starting dose, with IVIG 1 or 2 g/kg (according to local practice) from a Canadian public health care payer's perspective over the observation period, from preoperative day 21 to postoperative day 28. Resource utilization data were obtained from the trial data (eltrombopag, n = 38; IVIG, n = 36), and unit costs were collected from the Ontario Schedule of Benefits, Ontario Drug Formulary, and secondary sources. All costs were adjusted to 2020 Canadian dollars. We calculated the incremental cost per patient for all patients randomized. Uncertainty was addressed using nonparametric bootstrapping. The use of perioperative eltrombopag for patients with ITP resulted in a cost-saving of $413 Canadian per patient. Compared with IVIG, the probability of eltrombopag being cost effective was 70% even with no willingness to pay. In a sensitivity analysis based on IVIG dose, we found that with the higher dose of IVIG (2 g/kg), eltrombopag saved $2,714 per patient, whereas with the lower dose of IVIG (1 g/kg), eltrombopag had a higher mean cost of $562 per patient. In summary, based on data from the randomized trial that demonstrated noninferiority, the use of eltrombopag for the management of ITP in the perioperative setting was less costly than IVIG.

Successful treatment of refractory secondary immune thrombocytopenia (antiphospholipid antibody syndrome-associated) with the combination of rituximab and romiplostim at the cost of severe bone pain: A case report and review of literature.

INTRODUCTION: Immune thrombocytopenia is an autoimmune disorder associated with increased thrombocyte destruction and impaired production in the bone marrow. Proposed mechanisms include an antibody or autoreactive T-cell-associated autoimmunity and thrombopoietin deficiency among others. Clinical manifestations are predominantly mucocutaneous hemorrhages including petechiae, purpura, mucosal bleeding in the urinary or the gastrointestinal tracts, menorrhagia, and epistaxis. The purpose of the treatment is to prevent bleeding rather than normalizing the platelet counts. First-line treatments include corticosteroids ± intravenous immunoglobulin and Anti-D which mainly decrease antibody-mediated platelet destruction and increase the number of peripheral Tregs. Second-line and subsequent therapies include splenectomy, chimeric anti-CD20 antibody (rituximab), which eliminates B cells and act as an immunomodulatory agent, and Thrombopoietin receptor agonists (romiplostim), which promote platelet production. CASE REPORT: We describe a 40-year-old male patient diagnosed with immune thrombocytopenia that was refractory to first-line corticosteroid and intravenous immunoglobulin and second-line romiplostim monotherapy treatments.Management and outcome: The patient was given the romiplostim and rituximab combination which not only successfully treated thrombocytopenia but also resulted in grade 3 bone pains and the patient's subsequent refusal to continue therapy. DISCUSSION: Common adverse effects of rituximab are infusion reactions and prolonged immunosuppression; those of romiplostim include thrombosis, headaches, arthralgia-myalgia, and gastrointestinal symptoms. This case shows that romiplostim has not caused any discernible side effects when given alone, while combination with rituximab resulted in severe bone and joint pains. We hypothesize that this combination regimen shows a synergistic effect both in terms of efficacy and adverse-effect probability and/or severity.

Cost-per-responder analysis for eltrombopag and rituximab in the treatment of primary immune thrombocytopenia in Spain.

OBJECTIVE: Splenectomy, thrombopoietin receptor agonists and rituximab are  the second-line treatments for steroid-resistant adult primary immune  thrombocytopenia. The last two are becoming the most widely used treatments  to avoid splenectomy adverse effects and inconveniences. However, the choice  between rituximab and thrombopoietin receptor agonists is unclear. Therefore,  the treatment cost may be of particular interest to prioritize the therapy option.  Our aim is to determine the cost per responding-patient after 6 months of use of rituximab compared to thrombopoietin receptor agonists eltrombopag in the  treatment of chronic primary immune thrombocytopenia in the Spanish National  Health Service. METHOD: A 26-week decision tree model was developed to assess the cost of  treatment response of adult patients with chronic-refractory primary immune  thrombocytopenia to eltrombopag and rituximab from the perspective of the  Spanish National Health System. Effectiveness was obtained from the literature,  and cost was obtained from the official rates. Costs were expressed in € (2018).  Due to the short period of assessment, no discount rate was applied. RESULTS: The average cost per patient after 6 months of treatment was slightly  higher for eltrombopag (€13,089.40) than for rituximab (€11,852.60). However, the greater response rate of eltrombopag decreases the bleeding costs, resulting in a 29% higher cost per responding-patient with rituximab (€18,964.15) than  for eltrombopag (€14,732.65). This result is consistent with the results of the 15 sensitivity analyses carried out where eltrombopag always represents a lower  cost per responding patient, except in the sensitivity analysis in which treatment with eltrombopag is performed at its maximum dose (75mg). Only in this case,  the cost per responder of eltrombopag is €48 more expensive than that of  rituximab. Likewise, the greatest difference in favor of eltrombopag occurs in the scenario that uses the minimum dose of this drug -25mg- (eltrombopag  €7,622.14 compared to €18,964.15 for rituximab). Thus, the cost per  responding patient is lower in eltrombopag even if a second cycle of retreatment with rituximab is not performed (€14,732.65 versus €15,298.61). CONCLUSIONS: The treatment cost of rituximab, including monitoring and bleeding costs, is higher than eltrombopag, favoring the latter over  rituximab treatment.

Objetivo: La esplenectomía, los agonistas del receptor de trombopoyetina y el  rituximab son los tratamientos de segunda línea para la trombocitopenia inmune primaria. Los dos últimos se están convirtiendo en los más utilizados para evitar  los efectos adversos de la esplenectomía. Sin embargo, la elección entre ambos  no está clara. El coste puede ser de interés para priorizar el tratamiento.  Nuestro objetivo es determinar el coste por paciente respondedor después de 6  meses de tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria crónica con  rituximab frente al agonista del receptor de trombopoyetina eltrombopag en el  Sistema Nacional de Salud español.Método: Se desarrolló un modelo de árbol de decisión de 26 semanas para  evaluar el coste de la respuesta al tratamiento con eltrombopag y rituximab en  pacientes adultos con trombocitopenia inmune primaria crónica refractaria a  esteroides. Debido al corto periodo de evaluación, no se aplicó tasa de  descuento.Resultados: El coste medio por paciente tras 6 meses de tratamiento fue  ligeramente superior para eltrombopag (13.089,40 €) que para rituximab  (11.852,60 €). Sin embargo, la mayor tasa de respuesta de eltrombopag disminuye los costes de hemorragia, lo que se traduce en un coste por paciente  respondedor un 29% mayor con rituximab (18.964,15 €) que con eltrombopag  (14.732,65 €). Este resultado concuerda con los de los 15 análisis de  sensibilidad realizados, donde eltrombopag siempre representa un menor coste  por paciente respondedor, excepto cuando el tratamiento con eltrombopag se  realiza en su dosis máxima (75 mg). Sólo en este caso, el coste por respondedor a eltrombopag es 48 € más caro que el del rituximab. En coherencia con lo  anterior, la mayor diferencia a favor de eltrombopag se da en el escenario que  utiliza la dosis mínima de éste ­25 mg­ (eltrombopag 7.622,14 € frente a  18.964,15 € de rituximab). Así, el coste por paciente respondedor es menor en  eltrombopag aunque no se realice un segundo ciclo de retratamiento con  rituximab (14.732,65 € frente a 15.298,61 €).Conclusiones: El coste del tratamiento con rituximab, incluidos los costes de  monitorización y sangrado, es más alto que el de eltrombopag, lo cual favorece  a este último por encima de rituximab.

Assessment of romiplostim immunogenicity in adult patients in clinical trials and in a global postmarketing registry.

Antibodies to first-generation recombinant thrombopoietin (TPO) neutralized endogenous TPO and caused thrombocytopenia in some healthy subjects and chemotherapy patients. The second-generation TPO receptor agonist romiplostim, having no sequence homology to TPO, was developed to avoid immunogenicity. This analysis examined development of binding and neutralising antibodies to romiplostim or TPO among adults with immune thrombocytopenia (ITP) in 13 clinical trials and a global postmarketing registry. 60/961 (6·2%) patients from clinical trials developed anti-romiplostim-binding antibodies post-baseline. The first positive binding antibody was detected 14 weeks (median) after starting romiplostim, at median romiplostim dose of 2 µg/kg and median platelet count of 29.5 × 109 /l; most subjects had ≥98·5% of platelet assessments showing response. Neutralising antibodies to romiplostim developed in 0·4% of patients, but were unrelated to romiplostim dose and did not affect platelet count. Thirty-three patients (3·4%) developed anti-TPO-binding antibodies; none developed anti-TPO-neutralising antibodies. In the global postmarketing registry, 9/184 (4·9%) patients with spontaneously submitted samples had binding antibodies. One patient with loss of response had anti-romiplostim-neutralising antibodies (negative at follow-up). Collectively, anti-romiplostim-binding antibodies developed infrequently. In the few patients who developed neutralising antibodies to romiplostim, there was no cross-reactivity with TPO and no associated loss of platelet response.

The Cost-effectiveness of Eltrombopag for the Treatment of Immune Thrombocytopenia in the United States.

PURPOSE: Eltrombopag was evaluated as a second-line treatment for adult chronic immune thrombocytopenia (ITP) in the 2006 Phase III RAISE (Eltrombopag for Management of Chronic Immune Thrombocytopenia) randomized, placebo-controlled trial. More than 80% of patients reached satisfactory platelet counts within 2 weeks. However, the economic value of eltrombopag as a second-line treatment for ITP remains to be formally assessed. This study aimed to estimate the cost-effectiveness of treating ITP with a comparable thrombopoietin receptor agonist (eltrombopag vs romiplostim). METHODS: A Markov model was implemented over a lifetime time horizon to estimate the benefits and costs of each treatment. The model featured 3 health states based on current guidelines: (1) on treatment; (2) treatment failure/discontinuation; and (3) mortality. In line with therapeutic goals in ITP, model patients could experience 3 events: no bleeding, mild/moderate bleeding, or severe bleeding. Data on eltrombopag use were obtained from an open-label extension of previous Phase II/III trials, including RAISE. Romiplostim data were obtained from Phase III trials and an extension study. Lifetime overall survival was extrapolated by using treatment-specific mortality rates derived from severe bleeding and natural mortality rates. The costs of drugs, routine care, bleeding episodes, adverse events, and mortality were represented in the model. FINDINGS: Eltrombopag-treated patients gained 17.58 life years and 14.68 quality-adjusted life years, whereas romiplostim-treated patients gained 17.52 life years and 14.67 quality-adjusted life years. The total lifetime cost of eltrombopag treatment was estimated at $1.58 million versus $2.13 million for romiplostim. Sensitivity analyses supported base case findings. Deterministic sensitivity analysis predicted the greatest sensitivity to the rates of severe bleeding, discontinuation, and natural mortality. Probabilistic sensitivity analysis showed that eltrombopag would be an efficient use of resources at a $50,000 threshold in 52.8% of cases. In all probabilistic iterations, the total cost of eltrombopag treatment was lower than with romiplostim, primarily because of lower drug costs. IMPLICATIONS: Clinical data were applied in an economic analysis, and eltrombopag exhibited economic dominance compared with romiplostim, driven largely by the reduced costs of primary therapy. This model was limited by a lack of specific patient-level data and robust data on the duration of secondary therapy, as well as by the fact that utilization values are likely conservative estimates for routine care use.

Immune thrombocytopenia in alemtuzumab-treated MS patients: Incidence, detection, and management.

BACKGROUND: Alemtuzumab is a highly effective therapy for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS), and immune thrombocytopenia (ITP) has been identified as a risk. OBJECTIVE: To examine ITP incidence, treatment, and outcomes during the clinical development of alemtuzumab for RRMS and discuss postmarketing experience outside clinical trials. METHODS: CAMMS223 and Comparison of Alemtuzumab and Rebif® Efficacy in Multiple Sclerosis (CARE-MS) I and II investigated two annual courses of alemtuzumab 12 mg (or 24 mg in CAMMS223/CARE-MS II) versus subcutaneous interferon beta-1a three times per week. Patients completing core studies could enroll in an extension. Monthly monitoring for ITP continued until 48 months after the last alemtuzumab infusion. RESULTS: Of 1485 alemtuzumab-treated MS patients in the clinical development program, 33 (2.2%) developed ITP (alemtuzumab 12 mg, 24 [2.0%]; alemtuzumab 24 mg, 9 [3.3%]) over median 6.1 years of follow-up after the first infusion; most had a sustained response to first-line ITP therapy with corticosteroids, platelets, and/or intravenous immunoglobulin. All cases occurred within 48 months of the last alemtuzumab infusion. Postmarketing surveillance data suggest that the ITP incidence is not higher in clinical practice than in clinical trials. CONCLUSION: Alemtuzumab-associated ITP occurs in approximately 2% of patients and is responsive to therapy. Careful monitoring is key for detection and favorable outcomes.

Agonistas del receptor de trombopoyetina (Eltrompopag) para la púrpura trombocitopénica idiopática crónica en adultos y niños / Thrombopoietin receptor agonists (Eltrompopag) for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in adults and children

TECNOLOGÍA EVALUADA: Eltrombopag. DESCRIPCION DE LA INTERVENCIÓN: Eltrombopag (Revolade, GlaxoSmithKline) aumenta la producción de plaquetas activando el receptor de trombopoyetina, estimulando así la producción de plaquetas y reduciendo el sangrado. Eltrombopag tiene una autorización de comercialización de ANMAT para tratamiento de 'púrpura trombocitopénica inmune crónica (idiopática) (PTI) en pacientes de 1 año o más que son refractarios a otros tratamientos (p. ej. corticosteroides, inmunoglobulinas y esplenectomía). BUSQUEDA BIBLIOGRÁFICA: Se realizaron búsquedas en MEDLINE (desde 1950 hasta marzo de 2011), EMBASE (desde 1974 hasta marzo de 2019), y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (Cochrane Library 2011, Número 3), para identificar todos los metaanálisis y ensayos con asignación aleatoria sobre la PTI crónica. RESULTADOS: Se incluyeron seis ensayos con 808 pacientes. Cinco estudios compararon los agonistas de receptores de TPO con placebo (romiplostim: 100, eltrombopag: 299, placebo: 175); un estudio comparó los agonistas de receptores de TPO con la atención estándar (AE) (romiplostim: 157; AE: 77). La AE incluyó una variedad de tratamientos, como glucocorticoide, inmunoglobulina anti-D, inmunoglobulina intravenosa, rituximab, azatioprina, etcétera. La supervivencia general, una de nuestras medidas de resultado primarias, no fue estudiada por estos ECAs y no fue posible calcular el número necesario a tratar (NNT). Otra medida de resultado primaria, la mejoría en los eventos de hemorragia significativa, no reveló ninguna diferencia significativa entre el grupo de agonistas de receptores de TPO y el grupo de control (placebo o AE) (versus cociente de riesgos [CR] del placebo 0,48, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,20 a 1,15; versus CR de la AE 0,49, IC del 95%: 0,15 a 1,63). En cuanto a las medidas de resultado secundarias, los agonistas de receptores de TPO mejoraron de forma estadísticamente significativa la respuesta plaquetaria general (versus CR del placebo 4,06, IC del 95%: 2,93 a 5,63; versus CR de la AE 1,81, IC del 95%: 1,37 a 2,37), la respuesta completa (versus CR del placebo 9,29; IC del 95%: 2,32 a 37,15) y la respuesta duradera (versus CR del placebo 14,16; IC del 95%: 2,91 a 69,01). Hubo una reducción significativa en los eventos de hemorragia general (grado 1 a 4 de la OMS) en comparación con el placebo (CR 0,78; IC del 95%: 0,68 a 0,89), pero no en comparación con la AE (CR 0,97; IC del 95%: 0,75 a 1,26). EXPLICACIONES: Funded by drug company. There is evidence that industry-sponsored trials may overestimatethetreatmenteffect(Bhandari 2004). Los intervalos de confianza son amplios e incluyen no efecto. Estudio que evaluó intervención con Romiplostin.

Assessment of Self-Administration of Romiplostim in Patients with Immune Thrombocytopenic Purpura after Receipt of Home Administration Training Materials: a Cross-Sectional Study.

INTRODUCTION: Romiplostim is a subcutaneously administered thrombopoietin-receptor agonist approved in the European Union for self-administration (or administration by a caregiver) in selected adult patients with chronic primary immune thrombocytopenia refractory to other treatments. To mitigate the risk of medication errors due to self-administration, the manufacturer has implemented additional risk minimisation measures (RMM) in the form of a Home Administration Training (HAT) pack to support the training of both healthcare professionals (HCPs) (guide and checklist for patient selection and training) and patients (a preparation mat, quick guide booklet, step-by-step guide, self-administration diary and DVD/video). OBJECTIVE: The primary objective was to estimate the proportion of patients/caregivers who administered romiplostim correctly after HAT pack training. METHODS: A multicentre observational study was conducted to evaluate the effectiveness of the HAT pack by recording data on a standardised collection form during direct observation of patients/caregivers in the act of administering romiplostim at the first standard-of-care visit 4 weeks after training with the HAT pack. RESULTS: Among the 40 patients/caregivers enrolled across 12 study centres in eight European countries, 35 [87.5%; 95% confidence interval (CI) 73.9-94.5] administered romiplostim correctly, and five (12.5%; 95% CI 5.5-26.1) did not. CONCLUSION: The correct administration of romiplostim by most patients/caregivers supports the effectiveness of the HAT pack as an additional risk minimisation tool in the population and setting of this study.

Romiplostim para púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) crônica e refratária em alto risco de sangramento / Romiplostim for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) and refractory at high risk of bleeding

INTRODUÇÃO: A púrpura trombocitopênica idiopática crônica (PTI), atualmente denominada trombocitopenia imune primária (TIP) é uma doença autoimune adquirida, de causa desconhecida, caracterizada predominantemente pela presença isolada de trombocitopenia (baixas contagens de plaquetas). Fisiologicamente, observa-se a destruição aumentada das plaquetas causada por autoanticorpos contra os antígenos das plaquetas e por linfócitos T citotóxicos, associada a uma produção prejudicada de plaquetas pela medula óssea. Não existe exame laboratorial específico para o diagnóstico de PTI, sendo feito diagnóstico por exclusão: presença de trombocitopenia isolada, sem alterações nas outras séries do hemograma e no esfregaço de sangue periférico; e a exclusão de outras causas de trombocitopenia. O tratamento é recomendado apenas para pacientes com trombocitopenia grave (plaquetas < 20 x 109 /L) ou àqueles com sangramentos associados à trombocitopenia (plaquetas < 50 x 109 /L) e tem como objetivo controlar precocemente os sintomas, diminuir o risco de sangramento e causar menos impacto na qualidade de vida. Os agonistas do receptor de trombopoietina (TPO) aumentam a produção de plaquetas estimulando o receptor de TPO em pessoas com ITP crônica. Segundo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - púrpura trombocitopênica idiopática (PCDT - PTI) do Ministério da Saúde, de 2013, as práticas de tratamento atuais para pacientes adultos com PTI crônica devem ter a seguinte abordagem: corticosteroides, imunoglobulina humana intravenosa, esplenectomia, azatioprina, ciclofosfamida, danazol e vincristina. TECNOLOGIA: Romiplostim (Nplate®). PERGUNTA: O romiplostim é seguro, eficaz e custo-efetivo em pacientes com PTI crônica, esplenectomizados, refratários e em alto risco de sangramento, quando comparado ao tratamento atual disponível no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Baseada em dois ensaios clínicos randomizados e uma revisão sistemática da Cochrane (2011) com 6 ensaios clínicos randomizados (ECR) que avaliaram a eficácia e segurança dos agonistas do receptor de TPO em pacientes com PTI crônica. O ECR realizado por Bussel et. al. (2006) demostrou que o romiplostim causa um aumento significativo na contagem de plaquetas quando comparado ao placebo (RR= 3,00; IC95% 0,54 - 16,77), achado que foi corroborado pelo estudo de Kuter et. al. (2008) que encontrou taxas de duração da resposta plaquetária significativamente maiores (RR= 16,88; IC95% 1,06 - 268,42) e melhora significativa na taxa de resposta plaquetária global (RR= 34,28; IC95% 2,20 ­ 533,41), quando comparado o romiplostim com o placebo. A revisão sistemática confirmou esse achado, visto que, na análise combinada o uso de agonistas do receptor de TPO (romiplostim e eltrombopague) apresentou melhora significativa nas taxas de resposta plaquetária global comparado ao placebo (RR= 4,06; IC95% 2,93 - 5,63; valor de p< 0,00001) e ao tratamento padrão (RR= 1,81; IC95% 1,37 - 2,37; valor de p< 0,0001) , e maiores taxas de duração da resposta no número de plaquetas, com significância estatística, comparado ao placebo (RR= 14,16; IC95% 2,91 - 69,01; valor de p=0,001). Apesar desse aumento significativo na contagem de plaquetas, a RS demonstrou que não houve diferença significativa para incidência de eventos hemorrágicos importantes (classificados como graves, com risco de morte ou fatais) na PTI crônica quando comparado com placebo (RR= 0,48; IC95% 0,19 - 1,16; valor de p=0,10) ou tratamento padrão (RR= 0,49; IC95% 0,15 - 1,63; valor de p=0,24), resultado também encontrado no estudo de Kuter et. al. (2008) comparado com o placebo (RR= 0,50; IC95% 0,14 - 1,80). Nenhum dos estudos incluiu sobrevida global como desfecho, portanto, não foi possível avaliar se o romiplostim ajuda a prolongar a vida dos pacientes. Embora faltem estudos de longo prazo, a RS demonstrou que os agonistas do receptor de TPO são bem tolerados, apresentando o total de efeitos adversos semelhantes ao do grupo placebo (RR= 1,04; IC95% 0,95 - 1,15; valor de p=0,35). No que se refere ao total de eventos adversos graves, os 3 estudos não encontraram diferença significativa entre o romiplostim comparado ao placebo (RR= 0,12, IC 95% 0,01 - 1,00) (Bussel, 2006), (RR= 0,94, IC 95% 0,48 - 1,85) (Kuter, 2008) e (RR= 0,92; IC95% 0,61 - 1,38; valor de p= 0,68) (Zeng, 2011), entretanto a RS demonstrou uma redução significativa entre o romiplostim e o tratamento padrão (RR= 0,61; IC95% 0,40 - 0,92; valor de p=0,02). Não existe evidência suficiente para afirmar a eficácia do romiplostim na PTI crônica, sendo necessários mais estudos para explorar o papel desse medicamento no tratamento da PTI crônica de forma mais completa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante realizou avaliação de custo-utilidade, com modelo de Markov, com ciclo de 4 semanas, em um horizonte temporal de até o fim da vida, na perspectiva do SUS. Foram definidos os seguintes parâmetros: população de pacientes esplenectomizados, com PTI crônica, recebendo um tratamento a partir de segunda linha, com contagem de plaqueta (CP) < 20x109/L; possibilidade de 3 estados de saúde abrangentes (Plaquetas ≥ 50×109/L; Plaquetas < 50×109/L; Morto); comparação entre romiplostim e a terapia de regaste usada nos pacientes em observação e sem tratamento (imunoglobulina intravenosa - IVig); resposta ao tratamento (CP > 50x109/L); eficácia de cada tratamento (probabilidade de resposta inicial ao tratamento; tempo médio à resposta (CP > 50x109/L); tempo até a falha do tratamento (CP < 50x109/L durante 4 semanas consecutivas)); e desfechos primários (custos incrementais incorridos e os anos de vida ajustados por qualidade (QALYs) ganhos a partir da introdução do romiplostim). Os custos foram avaliados em Reais (R$) com base nos anos 2016 e 2017, extraídos do banco de dados SIGTAP do Ministério da Saúde (MS), lista de preço de medicamentos publicada pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos e parecer de especialistas locais. O custo do tratamento para cada intervenção incluiu: custos de compra dos medicamentos, administração de testes laboratoriais e monitoramento. Taxa de desconto de 5% para efetividade e custos. A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) foi de R$ - 121.213,45 /QALY, mostrando que o tratamento da PTI com o romiplostim quando comparado com o grupo de pacientes em observação e sem tratamento é uma estratégia custo-efetiva (dominante). Foram realizadas análises de sensibilidade determinista e probabilística cujos resultados demonstraram que a RCEI foi robusta, visto que a estratégia de tratamento com o romiplostim continuou dominante, mesmo com a variação dos valores dos parâmetros utilizados no modelo. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi estimada considerando duas possibilidades de prevalência de PTI, uma de "baixa prevalência" e outra de "alta prevalência", e dois panoramas de difusão da tecnologia, um conservador e outro otimista, totalizando a possibilidade de 4 diferentes cenários. Como resultado, o demandante encontrou que, durante 5 anos, em todos os quatro cenários, a incorporação do romiplostim resultaria em economias de R$ 49.386.749 a R$ 196.521.197 no cenário de "alta prevalência" e de R$ 49.725.986 a R$ 79.164.764 no cenário de "baixa prevalência". Na análise de sensibilidade unilateral, a incorporação do romiplostim permaneceu resultando em economias, mesmo com a variação dos valores dos dois parâmetros direcionadores do modelo. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Há tecnologias em fase de desenvolvimento clínico para tratamento de púrpura trombocitopênica idiopática. Porém, essas novas tecnologias ainda não tiveram seu registro aprovado pela Anvisa para a indicação clínica pesquisada. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes em sua 65ª reunião ordinária, no dia 04 de abril de 2018, indicaram que o tema seja submetido à Consulta Pública com recomendação preliminar a não incorporação no SUS do romiplostim para PTI crônica e refratária em alto risco de sangramento. Considerou-se que apesar do aumento significativo na contagem de plaquetas, a evidência atualmente disponível não foi suficiente para afirmar que o romiplostim reduz significativamente a incidência de eventos hemorrágicos importantes, comparado ao placebo e ao tratamento padrão e que os estudos econômicos apresentaram fragilidades, sobretudo, devido ao comparador utilizado. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 7 contribuições técnico-científicas e 14 contribuições de experiência ou opinião, sendo que todas discordaram totalmente da recomendação preliminar da CONITEC. De maneira geral, as contribuições apresentarem oito artigos e alguns comentários acerca: do PCDT vigente, do desfecho avaliado e da população alvo, entretanto não acrescentaram e nem mudaram os aspectos anteriormente discutidos e apresentados no relatório inicial da CONITEC. Assim, a CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC em 08/11/2018 deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do romiplostim para tratamento de púrpura trombocitopênica idiopática, ao SUS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 393/2018. DECISÃO: Não incorporar o romiplostim para púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) crônica e refratária em alto risco de sangramento, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 69, publicada no DOU nº 238, seção 1, página 71, em 11 de dezembro de 2018.

Eltrombopague olamina no tratamento da púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) / Eltrombopague olamine in treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP)

INTRODUÇÃO: A púrpura trombocitopênica idiopática crônica (PTI), atualmente denominada trombocitopenia imune primária (TIP), é uma doença autoimune adquirida, caracterizada pela presença isolada de trombocitopenia sem outra doença que cause esta alteração. A fisiopatologia envolve a destruição aumentada das plaquetas causada por autoanticorpos contra os antígenos das plaquetas e por linfócitos T citotóxicos, associada a uma produção prejudicada de plaquetas pela medula óssea. O tratamento é usualmente indicado para pacientes com contagens de plaquetas < 30 x 109 /L e para aqueles com contagens < 50 x 109 /L com risco de sangramento, com o objetivo de controlar precocemente os sintomas, diminuir o risco de sangramento e causar menos impacto na qualidade de vida. Existem diferentes modalidades de tratamento para a PTI. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da PTI do Ministério da Saúde (MS) de novembro de 2013 preconiza os seguintes tratamentos para esta doença: corticosteroides, imunoglobulina humana intravenosa, esplenectomia, ciclofosfamida, azatioprina, danazol e vincristina. Existem diferenças entre o tratamento de adultos e crianças e a escolha é feita de acordo com a gravidade da doença, obedecendo as linhas de tratamento. Entretanto, apesar das opções de tratamento já existentes, ainda há casos em que não são alcançadas respostas satisfatórias, na qual o eltrombopague olamina pode ser uma alternativa importante para controle da doença. TECNOLOGIA: Eltrombopague olamina (Revolade®). PERGUNTA: O uso do eltrombopague olamina é eficaz e seguro em pacientes com PTI crônica quando comparado ao placebo, corticosteroides, imunoglobulina humana intravenosa, imunossupressores (azatioprina, ciclofosfamida, vincristina, danazol)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: a revisão/seleção da literatura identificou 1 revisão sistemática Cochrane (2011) com 6 ensaios clínicos randomizados (ECR) de agonistas do receptor da trombopoietina no tratamento da PTI; 1 revisão sistemática com metanálise (Wang, 2016) de 13 ECR dos agonistas da trombopoietina que incluía os 6 estudos da revisão Cochrane; 1 metanálise de 6 ECR do eltrombopague olamina no tratamento da PTI, todos incluídos na revisão de Wang; 1 ECR de fase III (Yang, 2017) do eltrombopague olamina no tratamento da PTI, não contemplado nas revisões sistemáticas/metanálises citadas. Apesar dos estudos serem coincidentes entre as 3 diferentes revisões e metanálises encontradas, as conclusões foram diferentes e, por isto, considerados neste parecer. O desfecho de sobrevida não foi incluído em nenhum estudo. Os desfechos primários ou importantes avaliados foram a melhora significativa dos eventos de sangramento, a resposta geral no número de plaquetas, a qualidade e duração da resposta, necessidade de terapia de resgate e efeitos adversos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi elaborado um modelo de impacto orçamentário para estimar os possíveis gastos decorrentes da incorporação do eltrombopague olamina no SUS. A população elegível foi estimada através da quantidade de pacientes que receberam tratamento pelo Componente Especializado da Assistência Farmacêutica e pelo quantitativo realizado do procedimento 03.03.02.006-7 ­ Tratamento de defeitos da coagulação, púrpura e outras afecções hemorrágicas. Os custos de tratamento foram calculados a partir dos preços dos medicamentos pagos pelo SUS e compras públicas realizadas nos últimos 6 meses. O cenário base apontou um impacto orçamentário de aproximadamente R$ 45 milhões no primeiro ano e de R$ 353 milhões ao longo dos 5 anos após a incorporação. A análise de sensibilidade apontou uma variação entre R$ 16 e R$ 78 milhões no primeiro ano e entre R$ 179 a R$ 560 milhões ao longo dos cinco anos após a incorporação. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: O NICE da Inglaterra (1) incorporou o eltrombopague olamina e recomenda como opção para o tratamento de adultos com PTI pós esplenectomia e refratários ou com contraindicação para a esplenectomia e refratários ao tratamento padrão ativo e de resgate ou com doença grave e alto risco de sangramento com resgates frequentes e se o fabricante fornecer desconto acordado, até possa ser suspenso adequadamente. O SMC da Escócia (2) utiliza o eltrombopague olamina para uso restrito em adultos com PTI, esplenectomizados e refratários a outros medicamentos (ex. corticoides e imunoglobulinas) ou como segunda linha de tratamento para não-esplenectomizados, por contraindicação. Também para pacientes com PTI sintomática grave ou alto risco de sangramento e para pacientes de 1 a 17 anos com PTI grave ou alto risco de sangramentos refratários a outros medicamentos (ex. corticoides, imunoglobulinas). O PBS da Austrália (3) subsidia o eltrombopague olamina para pacientes adultos com PTI crônica grave que tenham realizado esplenectomia e que não tenham tido resposta satisfatória ou sejam intolerantes aos corticoides e imunoglobulinas e cujo único tratamento subsidiado pela PBS seja um agonista do receptor da trombopoietina. O CDEC do Canadá (4) não recomenda que o eltrombopague olamina seja financiado pelo governo para o tratamento da PTI. Justificam que os estudos comparativos não são de boa qualidade ou não avaliam os eventos de sangramento como desfecho mais importante e a análise econômica do fabricante sugere que ele não é custo efetivo. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Há tecnologias em fase de desenvolvimento clínico para tratamento de púrpura trombocitopênica idiopática. Porém, essas novas tecnologias ainda não tiveram seu registro aprovado pela Anvisa para a indicação clínica pesquisada. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes em sua 66ª reunião ordinária, no dia 09 de maio de 2018, indicaram que o tema seja submetido à Consulta Pública com recomendação preliminar a não incorporação no SUS do eltrombopague olamina para PTI crônica. Considerou-se que os argumentos apresentados apontam que ainda há incertezas quanto a eficácia do medicamento. Apesar das evidências científicas mostrarem que houve melhoras laboratoriais, não foi observado o mesmo impacto quanto as melhoras da condição clínica. Também foi questionado sobre o efeito quanto ao uso prolongado do medicamento, a sustentabilidade de resposta e o aumento dos efeitos adversos com o tempo, em especial por se tratar de pacientes crônicos. CONSULTA PÚBLICA: Na 69ª Reunião da CONITEC, após apreciação das contribuições da Consulta Pública nº 27/2018, o plenário entendeu serem necessárias informações adicionais sobre os critérios de inclusão dos pacientes a serem tratados com o eltrombopague e a necessidade de incluir na análise de impacto orçamentário, os custos referentes ao resgate com imunoglobulina humana intravenosa. Posteriormente, na 72ª Reunião da CONITEC, foi apresentado ao plenário um novo fluxograma de tratamento para PTI refratária, considerando a azatioprina ou ciclofosfamida como primeira opção de tratamento na doença refratária; o eltrombopague como segunda opção e; a vincristina e o danazol como opções para pacientes que não respondem às terapias anteriores. Diante disso, o novo cálculo de impacto orçamentário incremental para incorporação do eltrombopague olamina no SUS foi de, aproximadamente, R$ 39,5 milhões em 2019 e R$ 202 milhões nos cinco anos do horizonte temporal proposto (2019-2023). Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, considerando a nova estimativa de impacto orçamentário incremental e o novo fluxograma de tratamento para PTI refratária proposto, o plenário da CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 72ª reunião ordinária, no dia 08 de novembro de 2018, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do eltrombopague olamina para tratamento da PTI refratária mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. DECISÃO: Incorporar o eltrombopague olamina no tratamento da púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 72, publicada no DOU nº 238, seção 1, página 71, em 11 de dezembro de 2018.

Inmunoglobulina humana para el tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmune aguda / Human immunoglobulin for treatment of purple Acute immune thrombocytopenia

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud y de la Dirección Ejecutiva del Hospital Regional Lambayeque; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: pacientes con diagnóstico de púrpura trombocitopénica inmune (PTI) aguda o recientemente diagnosticada; I: tratamiento de primera línea con inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg); C: tratamiento de primera línea con corticosteroides o inmunoglobulina anti-D (Ig anti-D); O: incremento del recuento de plaquetas, falla al tratamiento, calidad de vida, eventos adversos y mortalidad. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de la IVIg en el tratamiento de la PTI aguda. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA), ensayos clínicos aleatorizados (ECA), guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y evaluaciones económicas de América Latina. La calidad de la evidencia identificada se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de revisiones sistemáticas, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para la valoración del riesgo de sesgo de ensayos clínicos, y el instrumento AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Se identificó dos revisiones sistemáticas, seis ensayos clínicos aleatorizados, dos guías de práctica clínica, y una evaluación de tecnología sanitaria que respondieron a la pregunta PICO de interés. No se hallaron evaluaciones económicas de países de América Latina. CONCLUSIONES: -En comparación con corticosteroides, IVIg produjo un mayor incremento en el recuento de plaquetas dentro de las 72 horas, aunque este efecto dejó de ser significativo entre los 4-7 días. La respuesta plaquetaria dentro de las primeras 72 horas fue similar entre IVIg y anti-D; -No se registraron diferencias en la evolución crónica entre los diferentes tratamientos evaluados; -La frecuencia de EA fue similar entre IVIg e Ig anti-D, y ligeramente superior para corticosteroides, siendo leves o moderados en los diferentes grupos de tratamiento; -Las dosis de IVIg <2 mg/kg produjeron similar eficacia terapéutica y menores eventos adversos, en comparación con las dosis superiores a 2 mg/kg; -La evidencia procedió principalmente de estudios en población pediátrica. La evidencia en adultos fue limitada y no permite evaluar la eficacia y seguridad en esta población; -La ETS incluida concluye que el impacto clínico del uso de IVIg es incierto, mientras no se disponga de un número mayor de ensayos clínicos aleatorizados adecuados; -Las dos GPC recomiendan el uso de corticosteroides como elección de primera línea, limitando el uso de IVIg a situaciones en las que se requiera de un incremento rápido de plaquetas; -Las RS incluidas presentaron un nivel de confianza críticamente bajo. Los ensayos clínicos tuvieron alto riesgo de sesgo en la mayoría de dimensiones evaluadas. Las GPC incluidas mostraron un puntaje entre 66% y 67% en el rigor metodológico.

Cost per response analysis of strategies for chronic immune thrombocytopenia.

OBJECTIVES: This analysis estimated the cost per response and the incremental cost per additional responder of romplostim, eltrombopag, and the "watch-and-rescue" (monitoring until rescue therapies are required) strategy in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP). STUDY DESIGN: The decision tree is designed to estimate the total cost per response for romiplostim, eltrombopag, and watch and rescue over a 24-week time horizon; cost-effectiveness was evaluated in terms of incremental cost per additional responder. METHODS: Model inputs including response rates, bleeding-related episode (BRE) rates, and costs were estimated from registrational trial data, an independent Bayesian indirect comparison, database analyses, and peer-reviewed publications. Costs were applied to the proportions of patients with treatment response and nonresponse (based on platelet count). The total cost per response and the incremental cost per additional responder for each treatment were calculated. Sensitivity analyses and alternative analyses were performed. RESULTS: With higher total costs and greater treatment efficacy, romiplostim and eltrombopag had a lower 24-week cost per response and a lower average number of BREs than watch and rescue. Eltrombopag was weakly dominated by romiplostim. The incremental cost-effectiveness ratio of romiplostim versus watch and rescue was $46,000 per additional responder. The model results are most sensitive to response rates of romiplostim and watch and rescue and the BRE rate for splenectomized nonresponders. Alternative analyses results were similar to the base case. CONCLUSIONS: In adults with chronic ITP, romiplostim represents an efficient way to achieve response, with lower costs per response than eltrombopag; both romiplostim and eltrombopag had lower costs per response than watch and rescue.